Dr. Horváth Brigitta (adjunktus, Debreceni Egyetem) írása

A mikrobiom és a probiotikumok jelentősége

Az emberi gasztrointesztinális traktus (gyomor-bélrendszer) a mikrobiális fajok széles skáláját rejti magában, egy változatos ökológia, amely szimbiózisban él együtt az emberrel és a különféle biológiai folyamatok révén fontos szerepet játszik az egészség fenntartásában és bizonyos betegségek megelőzésében. Az orvostudomány és a molekuláris biológia rohamos fejlődése lehetővé tette, hogy egyre több információt szerezzünk a bélflórában rejlő mikroorganizmusok tulajdonságival és a szervezetben betöltött funkcióival kapcsolatban, ezáltal új terápiás, prevenciós eszközöket biztosítva a humán gyógyászatnak.

Nem véletlen tehát, hogy az elmúlt évtizedekben megnőtt az érdeklődés a probiotikumok iránt, hiszen általánosságban megállapították, hogy a különféle betegségek kialakulása és prognózisa a bélmikrobióta összetételével és metabolikus változásaival vagy diszbiózisával (mikroorganizmusok mennyiségi és minőségi egyensúlyának felborulása) kapcsolatosak (1).

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a rák, az elhízás, valamint a 2-es típusú cukorbetegség és további krónikus betegségek (irratábilis bélszindróma, gyulladásos bélbetegségek, atópiás ekcéma, szív-és érrendszeri betegségek, nem alkoholos zsírmáj stb.) etiológiájában - ok- okozati összefüggéseinek vizsgálatában - is kulcsfontosságú szerepe van a bélmikrobiális diszbiózisnak, azaz a bélflóra-egyensúly zavarának (2, 3,4). Ebből adódik, hogy a gyomor-bél traktus erősítésére, és bizonyos betegségek gyógyulásának elősegítésére elsődleges vagy kiegészítő terápiaként probiotikumokat ajánlanak, amelyek élő mikroorganizmusok és megfelelő mennyiségben adva jótékony hatást gyakorolnak a szervezet egészségére (5).

Versengés és ellenállóképesség

A leggyakrabban használt probiotikumok közé tartoznak a tejsavtermelő baktériumok (Lactobacillus spp., Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. és Enterococcus spp.), amelyek az emberi gyomor-bél traktusban találhatók, általában fermentált élelmiszerekben vagy étrend kiegészítők formájában fogyasztják (6). Azonban egy adott mikroorganizmus probiotikus aktivitása attól is függ, hogy képes-e versenyezni egy gazdatest
által biztosított közegben. Hiszen a probiotikumoknak versenyezniük kell azokkal a kórokozókkal, amelyek kifejezetten a gazdasejtekhez tapadnak, például a gyomor-bél traktus kórokozóival, beleértve a Helicobacter pylori, a Clostridium difficile, a Borellia spp., Treponema spp. vagy Spirilium spp. baktériumokat. Ez azt jelenti, hogy a probiotikus mikroorganizmusok és a kórokozók közötti versengés az élőhelyhez kapcsolódó sajátosságoktól függ (7).

A probiotikumoknak képesnek kell lenniük ellenállni a szervezet „kedvezőtlen”
körülményeinek is, mint a gyomorban lévő nagyon savas pH (2-3) közegnek és a
proteázoknak (fehérjebontó enzimeknek), például a pepszin jelenlétének, amelyek elpusztítják a legtöbb mikroorganizmust, beleértve a szervezetbe bekerülő probiotikumokat is. Az olyan betegségek, mint a hipoklórhidria (gyomorsavszint-csökkenés), csökkentik a gyomor baktericid tulajdonságait, és a beteget fogékonyabbá teszik a H. pylori és a Salmonella spp. fertőzésekre, valamint a patogén mikroorganizmusok vándorlására a vékonybélbe, ahol megtelepednek (8).

A vékonybél esetében a fő stressztényezők az epesók, hasnyálmirigy enzimek, hidrolitikus enzimek, pankreatin, szerves savak magas koncentrációja, a hám- és kefeszegély integritása (megfelelő állapota), az immunvédelem, valamint a natív mikrobiom és annak másodlagos anyagcseretermékei. (H 2 S, bakteriocinek, szerves savak) (9). Az epesók olyan detergensek, amelyek a májban termelődnek a koleszterinből, és kiválasztódnak a bélbe, hogy javítsák a tápanyagok felszívódását. Detergensként, mint a molekulák, az epesók mérgezőek lehetnek a GI (gyomor-bélrendszeri) traktus mikroorganizmusai számára azáltal, hogy megzavarják sejtmembrán-lipid kettősrétegű szerkezetüket (10). Egyes probiotikumok azonban képesek ellenállni a hidrolitikus enzimek és epesók általi lebontásnak is (11).

A Saccharomyces boulardii-ról részletesen

A Saccharomyces boulardii a legtöbbet vizsgált nem bakteriális eredetű probiotikum amelynek jótékony tulajdonságait számos ellenőrzött klinikai vizsgálat igazolta, és több mint 60 éve használják az orvostudományban (12,13). Az Európai Élelmiszerbiztonsági Hatóság (EFSA) ezeket a probiotikus gombákat QPS (Qualified Presumption of Safety – a biztonság minősített vélelme) státusszal ruházta fel, és engedélyezte élelmiszerekhez vagy takarmányokhoz való hozzáadását (14). A S. boulardii egy nem patogén élesztőgomba, amely kör alakú, fehéres krémszínű, elliptikus morfológiájú és pszeudohifákkal csoportosul.

Az élesztő hőtoleráns, savtűrő, ellenáll a szimulált gyomorkörnyezetnek és alacsony pH-értéknek (2,0 és 7,0 közötti?), valamint reagál a külső igénybevételekre, beleértve az anaerob körülményeket, valamint a pH- és ozmotikus változásokat (15,16,17). Ezenkívül az optimális növekedési hőmérséklete 37 °C, ami az emberi testhőmérséklet (18), tehát biokémiai tulajdonságai is nagymértékben hozzájárulnak népszerűségéhez.

A S. boulardii leggyakoribb terápiás indikációi közé tartozik a Clostridium difficile okozta hasmenés (19) és/vagy antibiotikum terápia kiegészítése a mikrobiota rekolonizációjának (újraszaporodásának) elősegítésére (20) és a krónikus gastritis (gyomorgyulladás) tüneteinek javítására. Bizonyított tulajdonságai közé tartozik az a képessége, hogy az antibiotikum terápia után helyreállítja a normál mikrobiotát, gátolja a kórokozó mikroorganizmusok fejlődését, antitoxikus hatású, serkenti a rövid szénláncú zsírsavak és emésztőenzimek termelődését a bélhámban, valamint modulálja az immunválaszt. Ezeket a tulajdonságokat mind a genom szerkezeti sajátosságai, mind a transzkriptomikus (RNS-beli) különbségek határozzák meg, amelyek befolyásolják az acetátok, bakteriocinok, antioxidáns hatású anyagok és más hasznos metabolitok fokozott szintézisét (21).

Ez az élesztő számos hasmenéses betegség kimenetelét javítja, beleértve a gyermekkori hasmenést, az antibiotikumokkal összefüggő hasmenést, az akut hasmenést, a bakteriális, vírusos vagy paraziták által okozott utazói hasmenést és az enterális táplálkozással összefüggő hasmenést.

A klinikai vizsgálati adatok rámutatnak a S. boulardii lehetséges szerepére a gyulladásos bélbetegségek (IBD) kezelésében a relapszusok (tünetek fellángolása) csökkentésével (29, 30, 31), amelyek ezekben az állapotokban gyakoriak, bár további vizsgálatok szükségesek a meggyőző következtetések levonásához. Az irritábilis bél szindróma (IBS) tünetei is javulnak a S. boulardii adagolásával. Ez egy olyan állapot, amelyet gyakran hasi puffadás, hasi fájdalom és zavart bélrendszer jellemez. Ezek a tünetek a betegek 50%-ánál enyhültek S. boulardii alkalmazásával (32).

A főbb hatások összegzése

A S. boulardii probiotikus hatásának fő mechanizmusai összefoglalva tehát a következők (22):

• antitoxikus hatás (receptorként működik a kórokozó toxinok megkötésére vagy felosztására);
• antimikrobiális aktivitás (megakadályozza a kórokozók kötődését a bél receptorhelyeihez, megköti és gátolja a kórokozó sejteket, segíti az enterociták közötti szoros kapcsolatok integritásának erősítését és a kórokozók transzlokációjának csökkentését);
• a bélbióta modulációja, amely egészséges emberben nem befolyásolja a normál mikrobiótát, de zavarás (diszbiózis) esetén gyorsan helyreállítja azt;
• metabolikus aktivitás (serkenti a rövid szénláncú zsírsavak szintézisét, helyreállítja a folyadékszállítási útvonalakat);
• a bél enzimatikus aktivitására gyakorolt ​​hatás;
• sejt jelátviteli folyamatokra gyakorolt ​​hatások és a gyulladásos citokinek csökkent szintézise.

2. ábra A probiotikus Saccharomycetes fő hatásai (forrás: Ryabtseva és mtsai 2019 alapján saját szerkesztés)

További megfigyelések

Ezeken túl állatkísérletekkel bizonyították, hogy a S. boulardii renoprotektív (vesevédő) hatást fejt ki, hiszen csökkenti az albuminuriát és a proteinuriát (fehérjék ürítése vizelettel), valamint mérsékli a szövettani változásokat a vesében cukorbetegség (1-es típusú cukorbetegség) mellett. Hipoglikémiás és antioxidáns hatást fejt ki (23,44).

Ezenkívül képes enyhíteni a cukorbetegség okozta májkárosodást, csökkenti a karbonil fehérje koncentrációját, növelni a szuperoxid-diszmutáz és glutation-peroxidáz antioxidáns enzimek aktivitását, és szabályozza a renin-angiotenzin rendszerért felelős peptidek májkoncentrációját, amelynek a vérnyomás szabályozásában van kulcsfontosságú szerepe. (24).

A S. boulardii sejtfala tartalmazhat β-glükánt, mannoproteint és kitint, amelyekről ismert, hogy elősegítik a koleszterin adszorpcióját, megkötődését (26), ami a koleszterinszint szabályozását és a teljes triglicerid tartalom csökkenését eredményezte in vivo vizsgálatokban. Emellett a β-glükánoknak van néhány bioaktív hatása is, beleértve a koleszterin- és trigliceridszintet csökkentő, az oxidatív károsodást megelőző antioxidáns kapacitást és az antibakteriális aktivitást (27). Emiatt a S. boulardii-t inaktivált állapotban a Probiotikumok és Prebiotikumok Nemzetközi Tudományos Szövetsége (ISAAPP) posztbiotikumnak tekintette (28), mivel sejtfalának szerkezete és az általa termelt metabolitok jótékony hatással vannak a gazdaszervezet egészségére még életképtelen, inaktív formában is.

Továbbá D'Antongiovanni és mtsai. 2023-ban arról számoltak be, hogy a S. boulardii CNCM I-745 törzs szájon keresztüli alkalmazása megakadályozza a diklofenak (nem szteroid gyulladásgátló – NSAID) által kiváltott enteropátiát (bélsérülést) a gyulladáscsökkentő és antioxidáns hatása révén. Az ilyen hatások valószínűleg a szöveti butirát biohasznosulásának megnövekedésével kapcsolatosak, a bélnyálkahártya butirát felvételének javulása révén (33).

Alkalmazása biztonságos

A S. boulardii szájon keresztül szedve teljesen biztonságos, hiszen az élesztőgombának a sejtszáma gyorsan eléri a magas, stabil szintet a bélben, amely a gyógyszer napi adagolása során megmarad, azonban annak megvonása után, a farmakokinetikai vizsgálatok alapján a S. boulardii sejtek gyorsan kiürülnek (3-5 nap) a vastagbélből (25, 34). Bár sok probiotikum biztonságosnak bizonyult, a probiotikumok használatával kapcsolatos általános biztonsági kérdések közé tartoznak a következők:

• antibiotikum-rezisztencia gének átvitele,
• élő szervezetek áttelepítése a bélből a test más részeibe,
• a bélben való megmaradás és a mellékhatások kialakulása (29)

A legtöbb ilyen aggály elvethető a S. boulardii biztonságának elemzésekor. A S. boulardii nem szerez rezisztenciagéneket, ellentétben a bakteriális probiotikumokkal, például a Lactobacillus spp. törzsekkel (35, 36). Állatkísérletek azt mutatják, hogy a S. boulardii kezelés során a transzlokáció (egy kromoszómaszakasz áthelyeződése egy másik kromoszómára) csökken a S. cerevisiae- vel összehasonlítva (37, 38, 39). Randomizált és kontrollált vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy nincsenek súlyos mellékhatások, a C. difficile fertőzésben szenvedő betegeknél fordult elő székrekedés, mint mellékhatás (40).

Bár a fungémiát (gombák okozta véráramfertőzés) potenciális problémának tekintik, a klinikai vizsgálatok során nem jelentettek fungémiás eseteket (29). S. boulardii -asszociált fungémiát csak olyan súlyos komorbiditási tényezőkkel (többféle társuló betegséggel) és centrális vénás katéterekkel rendelkező betegeknél figyeltek meg, amelyek jól reagáltak a flukonazol vagy amfotericin B terápiára (38, 41, 42). Fontos, hogy a S. cerevisiae -asszociált fungémia rosszabb prognózisú, mint a S. boulardii által okozott (43).

Felhasznált szakirodalom

1. Manos J (2022) The human microbiome in disease and pathology. APMIS 130(12):690–705. https://doi.org/10.1111/apm.13225

2. Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE (2019) Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol 15(5):261–273. https://doi.org/10.1038/s41574-019-0156-z

3. A. Vijay, A.M. Valdes (2022) Role of the gut microbiome in chronic diseases: a narrative review Eur J Clin Nutr, 76, pp. 489-501, 10.1038/s41430-021-00991-6

4. R.M. Jones (2016) Focus: Microbiome: The influence of the gut microbiota on host physiology: In pursuit of mechanisms Yale Journal of Biology and Medicine, 89 (3) (2016), p. 285

5. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514

6. Plaza-Diaz, J.; Ruiz-Ojeda, F.J.; Gil-Campos, M.; Gil, A. Mechanisms of Action of Probiotics. Adv. Nutr. 2019, 10, S49–S66.

7. Schrezenmeir, J.; de Vrese, M. Probiotics, prebiotics, and synbiotics approaching a definition. Am. J. Clin. Nutr. 2001, 73, 361s–364s.

8. Martinsen, T.C.; Bergh, K.; Waldum, H.L. Gastric Juice: A Barrier Against Infectious Diseases. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2005, 96, 94–102.

9. Holzapfel, W.H.; Haberer, P.; Snel, J.; Schillinger, U.; Huis In’T Veld, J.H.J. Overview of gut flora and probiotics. Int. J. Food Microbiol. 1998, 41, 85–101.

10. Fietto, J.L.; Araújo, R.S.; Valadão, F.N.; Fietto, L.G.; Brandão, R.L.; Neves, M.J.; Gomes, F.C.; Nicoli, J.R.; Castro, I.M. Molecular and physiological comparisons between Saccharomyces cerevisiae and Saccharomyces boulardii. Can. J. Microbiol. 2004, 50, 615–621.

11. Kabluchko, T.V.; Bomko, T.V.; Nosalskaya, T.N.; Martynov, A.V.; Osolodchenko, T.P. In the gastrointestinal tract exist the protective mechanisms which prevent overgrowth of pathogenic bacterial and its incorporation. Ann. Mechnikov Inst. 2017, 1, 28–33.

12. Ryabtseva, S.A., Sazanova, S.N., and Dubinina, AA., Sovrem. Nauka Innovatsii, 2019, no. 2 (26), pp. 138–151. https://doi.org/10.1134/s0003683823010088

13. Pais, P., Almeida, V., Yılmaz, M., and Teixeira, M.C., J. Fungi (Basel), 2020, vol. 6, no. 2, p. 78. https://doi.org/10.3390/jof6020078

14. Update of the list of QPS-recommended biological agents intentionally added to food or feed as notified to EFSA 5: suitability of taxonomic units notified to EFSA until September 2016, EFSA J., 2017, vol. 15, p. 4366. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4663

15. Hossain, M.N.; Afrin, S.; Humayun, S.; Ahmed, M.M.; Saha, B.K. Identification and growth characterization of a novel strain of Saccharomyces boulardii isolated from soya paste. Front. Nutr. 2020, 7, 27.

16. Souza HFd Carosia, M.F.; Pinheiro, C.; Carvalho MVd Oliveira CAFd Kamimura, E.S. On probiotic yeasts in food development: Saccharomyces boulardii, a trend. Food Sci. Technol. 2022, 42, e92321.

17. Hudson, L.E.; McDermott, C.D.; Stewart, T.P.; Hudson, W.H.; Rios, D.; Fasken, M.B.; Corbett, A.H.; Lamb, T.J. Characterization of the probiotic yeast Saccharomyces boulardii in the healthy mucosal immune system. PLoS ONE 2016, 11, e0153351.

18. McFarland, L. Common organisms and probiotics: Saccharomyces boulardii. In The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017; pp. 145–164.

19. Moré, M.I.; Swidsinski, A. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis—A review. Clin. Exp. Gastroenterol. 2015, 8, 237.

20. De Sá Del Fiol, F.; Tardelli Ferreira, A.C.M.; Marciano, J.J.; Marques, M.C.; Sant’Ana, L.L. Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats. Chemotherapy 2014, 60, 162–167.

21. S. A. Ryabtseva, A. G. Khramtsov, S. N. Sazanova, R. O. Budkevich, N. M. Fedortsov A. A. Veziryan (2023) The Probiotic Properties of Saccharomycetes (Review) Applied Biochemistry and Microbiology 59, pages 111–121, (2023)

22. McFarland, L.V., World J. Gastroenterol., 2010, vol. 16, no. 18, pp. 2202 2222. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i18.2202

23. Abreu, I.C.M.E.; Albuquerque, R.C.M.F.; Brandão, A.B.P.; Barssotti, L.; de Souza, L.B.; Ferreira, F.G.; Oliveira, L.C.G.; Yokota, R.; Sparvoli, L.G.; Dias, D.D.S.; et al. Saccharomyces boulardii exerts renoprotection by modulating oxidative stress, renin angiotensin system and uropathogenic microbiota in a murine model of diabetes. Life Sci. 2022, 301, 120616.

24. Barssotti, L.; Abreu, I.C.M.E.; Brandão, A.B.P.; Albuquerque, R.C.M.F.; Ferreira, F.G.; Salgado, M.A.C.; Dias, D.D.S.; De Angelis, K.; Yokota, R.; Casarini, D.E.; et al. Saccharomyces boulardii modulates oxidative stress and renin angiotensin system attenuating diabetes-induced liver injury in mice. Sci. Rep. 2021, 11, 9189.

25. McFarland, L. és Bernasconi, P., Microb. Ecol. Health Dis ., 1993, vol. 6, 157 171.

26. Chan, M.Z.A.; Liu, S.-Q. Fortifying foods with synbiotic and postbiotic preparations of the probiotic yeast, Saccharomyces boulardii. Curr. Opin. Food Sci. 2022, 43, 216–224.

27. Gautério, G.V.; Silvério, S.I.d.C.; Egea, M.B.; Lemes, A.C. β-glucan from brewer’s spent yeast as a techno-functional food ingredient. Front. Food Sci. Technol. 2022, 2, 1074505.

28. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667.

29. McFarland, L.V. Common Organisms and Probiotics: Saccharomyces boulardii. In The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2017; pp. 145–164.

30. McFarland, L.V. Systematic review and meta-analysis of saccharomyces boulardii in adult patients. World J. Gastroenterol. 2010, 16, 2202–2222.

31. Dinleyici, E.C.; Kara, A.; Ozen, M.; Vandenplas, Y. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 in different clinical conditions. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 1593–1609.

32. Pineton de Chambrun, G.; Neut, C.; Chau, A.; Cazaubiel, M.; Pelerin, F.; Justen, P.; Desreumaux, P. A randomized clinical trial of Saccharomyces cerevisiae versus placebo in the irritable bowel syndrome. Dig. Liver Dis. 2015, 47, 119–124.

33. Vanessa D'Antongiovanni, Luca Antonioli, Laura Benvenuti, Carolina Pellegrini, Clelia Di Salvo, Marco Calvigioni, Adelaide Panattoni, Larisa Ryskalin, Gianfranco Natale, Sebastiano Banni, Gianfranca Carta, Emilia Ghelardi, Matteo Fornai 2023 Use of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 as therapeutic strategy for prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal injury British Journal of Pharmacology Volume180, Issue24December 2023 Pages 3215-3233 https://doi.org/10.1111/bph.16200

34. Klein, S.M.; Elmer, G.W.; McFarland, L.V.; Surawicz, C.M.; Levy, R.H. Recovery and Elimination of the Biotherapeutic Agent, Saccharomyces boulardii, in Healthy Human Volunteers. Pharm. Res. An Off. J. Am. Assoc. Pharm. Sci. 1993, 10, 1615–1619.

35. Wannaprasat, W.; Koowatananukul, C.; Ekkapobyotin, C.; Chuanchuen, R. Quality analysis of commercial probiotic products for food animals. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health 2009, 40, 1103–1112.

36. Salminen, M.K.; Rautelin, H.; Tynkkynen, S.; Poussa, T.; Saxelin, M.; Valtonen, V.; Jarvinen, A. Lactobacillus Bacteremia, Species Identification, and Antimicrobial Susceptibility of 85 Blood Isolates. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, e35–e44

37. Karen, M.; Yuksel, O.; Akyürek, N.; Ofluoǧlu, E.; Çaǧlar, K.; Şahin, T.T.; Paşaoǧlu, H.; Memiş, L.; Akyürek, N.; Bostanci, H. Probiotic Agent Saccharomyces boulardii Reduces the Incidenceof Lung Injury in Acute Necrotizing Pancreatitis Induced Rats. J. Surg. Res. 2010, 160, 139–144.

38. Lessard, M.; Dupuis, M.; Gagnon, N.; Nadeau, É.; Matte, J.J.; Goulet, J.; Fairbrother, J.M. Administration of Pediococcus acidilactici or Saccharomyces cerevisiae boulardii modulates development of porcine mucosal immunity and reduces intestinal bacterial translocation after Escherichia coli challenge. J. Anim. Sci. 2009, 87, 922–934.

39. Byron, J.K.; Clemons, K.V.; McCusker, J.H.; Davis, R.W.; Stevens, D.A. Pathogenicity of Saccharomyces cerevisiae in complement factor five-deficient mice. Infect. Immun. 1995, 63, 478–485.

40. Mcfarland, L.V.; Surawicz, C.M.; Elmer, G.W.; Moyer, K.A.; Melcher, S.A.; Fekety, R.; Bowen, K.E.; Cox, J.L.; Noorani, Z.; Harrington, G.; et al. A Randomized Placebo-Controlled Trial of Saccharomyces boulardii in Combination With Standard Antibiotics for Clostridium difficile Disease. JAMA J. Am. Med. Assoc. 1994, 271, 1913–1918.

41. Thygesen, J.B.; Glerup, H.; Tarp, B. Saccharomyces boulardii fungemia caused by treatment with a probioticum. BMJ Case Rep. 2012, 2012, bcr0620114412.

42. Appel-da-Silva, M.C.; Narvaez, G.A.; Perez, L.R.R.; Drehmer, L.; Lewgoy, J. Saccharomyces cerevisiae var. boulardii fungemia following probiotic treatment. Med. Mycol. Case Rep. 2017, 18, 15–17.

43. Enache-Angoulvant, A.; Hennequin, C. Invasive Saccharomyces Infection: A Comprehensive Review. Clin. Infect. Dis. 2005, 41, 1559–1568.

44. Isabel Cristina Mallostro Emerich de Abreu a 1, Raquel Cristina Melo Ferreira de Albuquerque a 1, Ana Beatriz Pereira Brandão b, Leticia Barssotti c, Lívia Bruni de Souza a, Fabiana Gomes Ferreira d, Lilian Caroline Gonçalves de Oliveira e, Rodrigo Yokota e, Luiz Gustavo Sparvoli f, Danielle da Silva Dias a, Miguel Angel Castillo Salgado g, Carla Taddei f, Kátia De Angelis a, Dulce Elena Casarini e, Tatiana Sousa Cunha (2022) Saccharomyces boulardii exerts renoprotection by modulating oxidative stress, renin angiotensin system and uropathogenic microbiota in a murine model of diabetes Life Sciences vol 301, 120616 https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120616